本文原载于《国际外科学杂志》2015年第6期

1 百年抗癌现状

癌症是全球性的健康危机，并已成为危害人类健 康的头号杀手。2009年全球新发癌1 290万例，预计 2030年这一数字将达2 700万例，其中死亡1 700万 例。经历百年以消灭肿瘤为目的的“抗癌战”，在常 见的癌症中，治疗后5年生存率超过50％的仍寥寥 无几，疗效远未臻于理想。美国举倾国之力，1971— 2011年40年间投入超1 000亿美元，用于“抗癌战 争”，最终以失败而告终，据统计，目前发达国家癌症 治愈率为45％一50％，我国全国癌症平均治愈率只 有20％左右。进入2l世纪，我国的癌症有增无减， 以原发性肝癌为例，无论发病率、病死率及住院总费 用均逐年增高，统计显示，我国癌症患者从治疗到死 亡平均治疗费用为20万～30万元，而晚期恶性肿瘤 的生存时间平均不到3个月，治疗成本过高，对社会、 家庭及个人均造成难以承受之重。据统计，我国每年 新发癌症约350万例，癌症死亡约250万例，而且我 国癌症发病呈年轻化趋势。全国35—44岁年龄段 中，平均每10万人中就有241．6人罹患癌症。 近百年传统的肿瘤治疗学认为，根治癌症必须把 最后一个癌细胞杀死，否则癌症必将复发转移，最终 导致患者死亡。这一治疗概念衍生于病原微生物学只有彻底消灭这些“病原微生物”和彻底清除癌症 “局部病变”或“区域性病灶”，人体才能治愈。手术、 化疗、放疗是肿瘤治疗的三大支柱利器。通过一个世 纪的努力，应该说，20世纪是人类抗癌战争有史以来 取得最重大进展的时期。但也应该看到，目前癌症的 过度医疗弊病已成流行之势。过度医疗是指超过疾 病实际需求的诊断和治疗的行为，包括过度手术、过 度化疗、过度放疗和过度诊断。

1．1过度手术

外科手术切除是治疗实体瘤最有效的方法，经过 一个多世纪的检验，尽管手术切除指征一再扩大：根 治术——扩大根治术——超根治术等，但循证医学证 据表明，手术扩大并未提高疗效，即使早期肝癌根治 术后5年复发率仍达53％一60％，相反却增大了手 术风险和并发症发病率，甚至损坏了机体的免疫功 能，最致命的是这样做有促进残癌转移的作用，正如 汤剑猷院士指出“斩尽杀绝”方针并不能彻底解决问 题。过度手术，在过去的一个世纪，即使在全球的主 要癌症中，提高5年生存率超过50％者屈指可数，但 却成为抗癌治疗中的一大弊病。美国乳腺癌B．06 研究15年表明，保乳手术与改良根治术的总生存率 (0S)、无瘤生存率(DFS)均无明显差别，但保乳患者 生活质量则显著提高。2002年国际抗癌联盟 (UICC)组织全球专家回顾性研究发现，全球60％已行手术的肺癌患者，是不应该手术或已不能够手术 的。在我国，这类情况更为多见，更值得警惕。

1．2过度化疗

化疗是治疗恶性肿瘤的常见手段之一，经常是中 晚期恶性肿瘤治疗的首选方法。但是，化疗仅对一部 分肿瘤有效，起到延长生命、改善生存质量的作用。 据欧美国家统计，在可以临床治愈的约45％的癌症 中，化疗的贡献率仅约为5％(手术为22％，放疗为 18％)。每个化疗药物，对于特定肿瘤而言，存在最 佳剂量效应，但由于普遍存在恐癌思想(通常认为 30％～40％癌症患者死于恐癌心理)。追求疗效时， 医患双方均存在“宁左勿右”的心理，从而盲目增加 剂量或延长周期，致使不良反应严重增加，从而成为 一种不顾机体整体状态的破坏性治疗手段。患者免 疫功能遭受重创，更易导致癌症的复发。例如，对于 Ia期的胃癌或肺癌手术后5年生存率已可达到 90％，再加术后化疗并无受益。I、Ⅱ期的大肠癌通 常也不建议化疗。值得重视的是过度化疗的危害，其 远期不良反应还包括第二原发肿瘤的增加，生命脏器 贮备功能受损，生活质量明显降低等。不仅如此， 2010年曾益新院士报告：化疗后普通癌细胞演变为 肿瘤干细胞，成为癌症复发、转移难治的根源。汤钊 猷院士⋯发现，化疗后，癌细胞运动能力与侵袭能力 都明显增强。

1．3过度放疗

放疗作为局部杀伤肿瘤的常用方法，对某些肿瘤 的局部控制起重要作用，如鼻咽癌、食管癌、宫颈癌 等。为提高对肿瘤细胞的杀伤度、追求治愈率而盲目 增加放疗剂量，不可避免地增加了对瘤周正常组织的 损伤，如放射性肺炎、肺纤维化、食管纤维化狭窄吞咽 困难等并发症导致的身心痛苦已远超肿瘤本身。 Daskivich等发现洛杉矶医学中心低复发风险的前 列腺癌患者中，约54％接受了过度放疗或不必要的 根治手术，严重影响了生活质量，徒增身心和经济 负担。 统计显示，目前我国有约80％的晚期癌症患 者身陷无休止地手术、化疗、放疗之中，有意或被迫接 受着超过疾病治疗需要的“过度治疗”，最终仍然痛 苦地走完了人生最后一程。全球肿瘤患者也有1／3 死于不合理治疗。因为“过度治疗”盛行，癌症患者 的病死率上升了17％。 过度医疗的根源既有医学认知和患者认知的局 限，更主要的是医学市场化机制的根源。

1．4过度诊断

日益敏感先进的诊断技术，加上部分临床医师的认识存在偏差，导致某些癌症的过度诊断和接踵而来 的过度治疗问题。其中前列腺癌出现过度诊断概率 为90％，乳腺癌为45％～90％。Sakr对创伤死亡的 525例尸检发现，30岁左右的死者30％均发现前列 腺癌。另有7％～39％中年妇女尸检发现乳腺癌 微小病灶。上述两类受检者生前并没有“患有癌症” 或死于“癌症”，但随着诊断技术敏感性提高，现在可 以很容易诊断出来，从而导致过度诊断。 美国报告1975—2005年30年间，5种癌症(乳 腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、胃癌和黑色素瘤)发病率 增加了3倍左右，但这5种癌症的病死率却没有明显 变化。排除了由于诊疗水平提高、早期诊断、早期治 疗，降低了病死率这种可能的解释，韩启德院士认 为另一种更加合理、可能的解释是：近30年由于医学 诊断技术的快速进步，查出了很多不治疗也不会死的 “癌症”患者，人为地拔高了癌症发病率，此即为“过 度诊断”。 综观百年抗癌历程，实行的是：“根除每一个癌 细胞”、“根治”、“超根治”、“赶尽杀绝”、“生命不息， 治疗不止”等方针，事实证明这只是受错误认知支配 的“一厢情愿”和不切实际的“妄想”，过去所谓的“综 合治疗”大多只是“消灭肿瘤+消灭肿瘤”的复合 模式，我们发现很多旨在“消灭肿瘤”的常用疗法，如 肝癌的外科手术切除，断绝肝癌营养供给的肝动脉结 扎术，经肝动脉栓塞化疗、化疗，甚至以抗血管生成为 目的的分子靶向治疗等。最终都有促进残癌转移、复 发的作用。患者和医务人员均为此付出了沉重的代 价。黑格尔哲理名言：自由是对必然的认识。要获得 抗癌的自由就必须对“癌症”的必然作深入的研究。

2 癌症的定义

美国癌症协会首席医疗官奥蒂斯·布劳利强力 呼吁：“我们需要21世纪的癌症定义，而不是过去一 直使用的19世纪的癌症定义”。

(1)“癌症”是什么?癌症为什么会在全世界范 围内普遍发生，并贯穿于人类的整个历史和整个社 会。英国科学院院士麦尔·格里夫斯通过他多维、系 统的研究，振聋发聩地阐明了：癌症是进化的遗产，是 地球生物数十亿年进化过程本身的自然产物。癌细 胞行为是我们进化和发育史的固有遗产。自然选择、 适者生存的法则要求细胞不断进化，而进化源于 DNA突变。基因变异或突变是进化的必然产物，进 化过程本身就是依赖于基因突变带来的遗传变异，而 进化要求的DNA复制和管理以及细胞自我修复和更 新能力，一旦这些逃脱机体免疫系统的监控就会产生 癌变，因此，我们的遗传和生理组成天生具有发生突变和癌变的风险——这是难以摆脱的历史和进化的 包袱；DNA的随机变异导致了单个突变个体，但在进 化选择压力的攻击下(如放疗、化疗等)又具有选择 性生存优势，由此出现了优势克隆，进化的核心就是 克隆。因此，可以说，癌症就是一场失控的达尔文进 化过程。只要有进化就有会癌症!癌细胞行为是我 们进化和发育史的固有遗产。换言之：基因内没有变 化就等于没有癌症，基因内没有变化就等于没有进 化，也就没有我们。癌细胞积累的突变使细胞获得选 择优势，面临抑制信号仍不断克隆，完全拒绝细胞自 然死亡指令而保持永生，并且具有突破正常界限和居 住限制而不断扩张领地的能力。癌症不仅仅是对进 化的拙劣模仿，而且它就是依据达尔文基本原理的一 种进化形式，与通常的进化特别是进行无性繁殖的物 种的进化原理同出一辙。癌细胞克隆选择压力来自 机体和癌细胞本身的生理和物理学的约束，而诊断后 进行的治疗性干预，对存活下来的癌细胞提供了强烈 的选择压力，在这样的进化压力下，肯定会存在克隆 逃逸这个与生俱来的遗传风险。

按照我国2014年发表的统计数据测算，国人在 一生中罹患癌症的累积风险为22％。美国霍普金斯 大学在2015年1月份《科学》杂志报告：人体组织内 正常干细胞的分裂数与该组织癌症发病率之间的相 关性达0．804，即高度相关。统计模型显示：组织的 癌症发病率是这一相关性的平方，以百分比的形式表 达就是65％。

按我们平均寿命75岁粗略估算一下体内存在癌 变风险的基因和细胞数量，我们身体每个细胞内有 30 000～40 000个基因，我们每天通过细胞分裂制造 多达1 X 1011(1千亿)个血细胞和类似数量的小肠细 胞，约每100万个基因拷贝中会有1个发生序列错误 或突变，每个基因复制1 x 1011次就意味着许多突变 不可避免地发生。如果只需要一个突变细胞就能致 癌，那么，1×1011个细胞就是个骇人听闻的数字。 进入21世纪，日益认识到癌症的确是源自于癌 症干细胞或癌症增生细胞。癌症干细胞是癌症进化 的驱动器也是癌症治疗的“真正”目标，只有在这些 细胞被杀死或强制进入稳定、静止的状态才有可能消 灭或控制癌症。癌症干细胞这一概念有力地证明了 癌症发、展进程从根本上来说就是达尔文自然选择和 进化过程。 著名生物学家狄奥多西。杜布赞斯基名言：“如 果不从进化论的角度分析问题，生物学的一切都将变 得无法理解。”

(2)癌症是全身性疾病，整个一个世纪，人们一直认为癌症是一个以肿块为表现的局部病变和区域 病变。以传统的杀灭(切除、放疗等)对抗性方式向 癌症宣战宣告失败了，美国国家癌症研究所(NCI)、 国际癌症预防联盟(CPC)2002年均承认了这一事 实。美国著名肿瘤学家哈纳汉总结道：过去的路走不 通了，必须作出改变了，“但最首要最根本的改变还 有赖于观念的更新”。这种更新之一就是：癌症是以 局部组织异常增长为特征的全身性疾病：①从细胞水 平来看，即使很小的早期癌肿，血液里已出现循环中 的癌细胞，但这不等于转移，据统计1万个癌细胞进 入血液，还不到一个癌细胞最终能形成转移灶。②细 胞水平的癌变机制研究表明：肿瘤的产生实际上是体 内原已存在的干细胞未成熟分化的过程；肿瘤干细胞 是存在于肿瘤组织中的一小部分具有干细胞性质的 细胞群体，它们是一小群具有自我更新、无限增生能 力的细胞；具有不定向分化潜能，是肿瘤形成的起始 细胞并维持肿瘤的生长；它们对放疗／化疗不敏感，是 肿瘤转移、复发的根源，在肿瘤发生、发展和转移过程 中起关键的作用。肿瘤于细胞往往是胚胎发生的特 定阶段曾出现过的成分，因此人体与生俱来就“潜 伏”有肿瘤的“祖”细胞。目前多种原发性肿瘤，如白 血病、乳腺癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、结肠癌、 卵巢癌、黑色素瘤、恶性神经胶质瘤、头颈部鳞癌、肺 癌等均已成功分离出并进一步证实了肿瘤干细胞的 存在与作用。③从分子水平研究癌症形成机制发现： 在人体正常基因中涉及肿瘤发生的基因有两大类：一 类称为原癌基因，原癌基因存在于每一个生命细胞 中，这也是常人所说“人人体内都有癌”的原因。现 已鉴定的原癌基因有100多种(如RAS、FOS)，其特 点是它们的异常表达(如错误编码、调控表达错误) 可以引导肿瘤发生。另一类称为抑癌基因，现已鉴定 的抑癌基因有30多种(如P53、PTEN)，它们在体内 的正常功能是抑制肿瘤发生，当其丢失或失活可推动 肿瘤发生，癌基因与抑癌基因均为人体正常基因，与 生俱来。在功能上覆盖细胞周期、细胞凋亡、免疫监 控、DNA修复等不同的控制环节，不同肿瘤其癌基因 或抑癌基因也不同。

(3)癌症是一种慢性病：WHO在2006年正式公 布癌症是一类“可以治疗、控制、甚至治愈的慢性 病”。这是因为：①癌症的发现是一个漫长的过程， 癌症是从单个细胞的染色体基因突变、累积发展而 来，这需要经历一个长期渐进的过程，要经历多个时 相、多因素、多基因、多个阶段的发展过程，通常需要 10～20年，甚至几十年才能显现。②从自然病程来 看，即使过去被称为“癌中之王”“急性癌”或“飓风癌”——意指犹如刮一阵台风来势凶猛、瞬间殒命的 原发性肝癌，大多病理学家认为其发生发展过程最少 要经过正常肝细胞——腺瘤样增生——不典型腺瘤 样增生——早期肝癌这几个阶段，这个过程需几年、 十几年至几十年，由最早证实乙型肝炎开始至亚临床 肝癌(无症状、体征的早期癌)发生，中位时间为10年 左右；由最早证实为肝硬化算起，其中位时间为5年， 据此推算，肝癌的发生、发展至少要经历10年以上时 间，从亚临床肝癌至肝癌末期，至少有2年时间；乳腺 癌从单个癌变细胞发展到临床体表可以摸到最小体 积1 cm3的肿物，需经过40次的细胞倍增时间，平均 隐匿时间约12年(6—20年)，确诊后的自然病程也 有26．5～39．5个月。③从尸解报告来看，已被反复 证明了的事实是：尸检发现的恶性肿瘤远比临床表现 的癌症要多得多。据报告在80岁左右老年人尸解中 25％～100％均可能发现隐匿性、无任何症状的肿瘤， 说明人体可以带癌长期生存。癌症也和大多慢性病 一样，有一个较长的潜伏期，从发作到死亡通常也有 较长的发展过程。因此，这种慢性病，也为我们提供 了一级预防(病因预防)和早期发现、早期治疗的时 间和空间。

3 思考与对策

(1)癌症是生命进化的自然产物：只要有生命的 微进化、有基因突变、有克隆就会有癌症。癌细胞作为 一个生命体，它也遵循适者生存法则。因此，我们对肿 瘤学家、外科和内科医师治愈癌症的期望应该更加合 理一些，奢言“消灭”、“根绝”癌细胞都是徒劳和不切 实际的，与其采用斩尽杀绝、消灭癌肿纯“战争模式”的 战略，不如采取控制肿瘤、“与瘤共存”或“带瘤生存” 的方针。国人一生中罹患癌症的累积风险约为22％， 因此，我们应将重点前移放在尽量减少自然选择带来 的压力导致癌细胞积累新突变的可能，亦即，尽量预防 和减少导致癌突变的致癌风险因素上。例如吸烟和被 动吸烟，据格里夫斯统计，每1 000个终身吸烟的男性 中，平均会有250人死于烟草相关疾病包括肺癌，“中 奖”概率为25％，吸烟，可以缩短预期寿命平均15年， 并“在极其悲惨的境况中走向终点”。我国吸烟者 超过3亿，7．4亿非吸烟者遭受二手烟危害，每年有约 140万人死于烟草相关疾病。目前癌症死亡人中，至 少有30％是吸烟所致。男性肺癌死亡人中有约87％ 因吸烟所致。女性肺癌死亡人中约70％因吸烟所致。 停止吸烟成人癌症风险可减少1／3；在病毒相关性癌 症中，抗乙肝和丙肝病毒可预防肝癌；抗EB病毒可防 鼻咽癌和某些淋巴瘤；抗乳头瘤状病毒(HPV)可防宫 颈瘤；消灭胃幽门螺杆菌有望治愈胃淋巴瘤和胃癌。WHO指出：癌症也是一种生活方式病，80％的癌症的 发生与不良生活方式有关，与癌相关的不良生活方式 包括：不合理的膳食、饮用水、空气、缺少运动、抽烟、喝 酒等。这些也是癌症一级预防的重要内容和措施。 WHO明确指出：约1／3癌症是可以预防的；1／3癌症是 可以早期发现和治愈的；另1／3的癌症可以提高生存 质量，延长寿命。1998年第17届世界肿瘤大会明确呼 吁：“人们若想远离癌症，最有效的途径是彻底改变不 良的生活和饮食习惯。” 癌症既然是多因素、多阶段致癌突变的积累而 成，过程漫长而缓慢，而且以癌基因、抑癌基因和癌症 干细胞为主导：既然肿瘤的发生脱胎于艰苦的对生命 各道防线的突破，这就表明生命系统必然存在有很强 的防治肿瘤的能力，我们也可以反其道而行之。因此，在本世纪，就有可能采用“诱导分化”的战略，使 癌细胞分化改变为正常或接近正常的细胞。2009年 《细胞》杂志论文证实“诱导分化治疗”可抑制乳腺癌 干细胞的增生。笔者曾采用“诱导分化剂”三氧化二砷(砒霜)加手术治疗1例晚期原发性肝癌患者：男 性，44岁，房地产商，当地发现时确诊为肝癌晚期，巨 块型癌肝内播散，左肾上腺转移，双肺转移，颅内多发 转移，肝功能及全身状况良好，患者访遍京、津、沪均 被拒绝治疗。来中山大学孙逸仙纪念医院签下“生 死状”强烈要求治疗。2010年9月17日行减瘤切除 肝Ⅷ段巨块肝癌及肾上腺转移癌。术后8 d采用三 氧化二砷17 mg静脉滴注，2周加日达仙皮下注射 等，治疗后出院，1个月后重复，共输注8次，截止到 2011年6月患者已稳定生存9个月，病灶无明显增 大，出院返回海南，患者自驾车出游，肇事，车撞树，脑 疝形成，当地医院因其颅内多发转移灶，拒绝开颅，脑 疝死亡。对这样1例晚期肝癌患者，手术后能稳定生 存9个月，死于车祸，是否与“诱导分化剂”三氧化二 砷的使用有关?值得探索。

(2)癌症是全身性疾病：因此当今临床医学“杀 死”癌症的主要手段：手术切除、放疗、化疗均无法达 到对肿瘤组织完全清除，不仅如此，还很难避免不对 机体和正常组织带来伤害，有时这种伤害是致命的。 “杀癌”三大武器作为自然选择的一种手段，如同一 把“双刃剑”在杀死癌细胞的同时，也对癌细胞带来 了进一步的选择压力，促使新的突变发生，协助筛选 出更抗击打、更易转移、耐药、耐射线、更难以对付的 “优势”癌细胞。因此，对癌症治疗必须实现从过度 治疗到适度和谐的转变。采用上述疗法应权衡利弊、 把握程度、采取合理、适度、综合的治疗。避免对机体 的伤害。

癌症起源于癌症干细胞，癌症干细胞是整个过程 的驱动器，因此，癌症干细胞是治疗的“真正”目标， 只有在这些细胞被杀死或强制进入稳定、静止状态才 有可能控制或消灭癌症。因此识别、分离出各类癌症 干细胞并研究它们的具体功能特性，再加以调控，是 控、治癌的极其重要的一步。 肿瘤是全身性疾病的本质，要求治疗必须采取多 层面、多渠道、多学科、整体综合的治疗模式。随着癌 基因、抑癌基因、人类基因组研究的进展，已可通过验 血甄别出不同癌症的“易感人群”，然后对“高危”对 象监测和采取预防措施；诊治方面，将出现新的、准确 的、早期诊断分子指标，分子分型指标和分子预后指 标以及多分子靶向治疗等。个体化治疗应根据患者 部位、病理性质、分期、基因分型、体质、免疫状态、心 理状态等实际综合情况进行。

(3)癌症是一类“可以治疗、控制、甚至治愈的慢 性病”。定义为慢性病，为癌症的防治预留了很多空 间。慢性病的涵义是疾病的发生、发展缓慢、痊愈也 慢。这就要求我们要将临床工作的重点往前移，有充 分的时间进行一级预防——病因及致癌因素预防，或 二级预防——力争早期发现，早期诊断、早期治疗。对 于已发展形成的癌症既然无法“完全消灭”，就不妨采 用合理、适度、综合的控制治疗，把癌症的进展速度缓 慢下来，把癌症变成像高血压、糖尿病一样可以控制的 慢性病，带癌生存或患者与癌症长期和平共处，而不是 像过去手术切除、放疗、化疗“三光”措施轮番上，让患 者与癌症拼个“鱼死网破”，生存质量很差，患者每日提 心吊胆地生活在癌症的恐惧之中，或生活在“杀灭”疗 法常有的不良反应对患者身心的摧残之中。

美国近几年，人们对待癌症的态度已发生了翻天 覆地的变化，对于晚期癌症的治疗已从一场与“绝症” 你死我活的“战争”，转变为像对付一类慢性病，越来越 多的患者一边与癌症抗衡一边享受着积极、忙碌的生 活。什么是合理、适度的抗癌治疗?2003年第26届国 际乳腺癌大会上已明确指出：乳腺癌手术应从过去的 以扩大根治术为代表的“最大耐受性治疗”改变为改良 的或保乳的“最小有效性治疗”；化疗要从过去大剂量、 长疗程转向最适量和疗程；放疗也要从传统的包括区 域淋巴结的大野照射转向强调目标性的小野照射。总 之乳腺癌强调适度的最小有效性治疗。 因为癌症只是“慢性病”，故以前只是针对慢性 病的“姑息治疗”，应贯穿于所有癌症患者治疗的全 过程。2012年《科学》杂志撰文把晚期乳腺癌列为 “姑息治疗”有效的癌种，对中晚期癌症患者行积极 有效的姑息治疗，不仅可改善生活质量，还可以延长生存期。“姑息治疗医学”近年已迅速发展，“姑息” 一词的内涵，其广度已远超出对症治疗的范畴，深度 也拓展至改善生活质量和延长生存期的层面，蕴含着 积极主动的医学服务理念。

何裕民教授在“癌症只是慢性病”一书中写道 “人们循此新共识——癌症只是慢性病，平素注重防范，改变不良生活方式，优化个性与心理⋯⋯，也许人 们面对癌症就会像今天面对炎症与冠心病一样，多了 份自信与从容，少了一份恐惧与盲目，自然也就有了 更好的生存质量和更长久的生存时间。到了那时，人 们才可以自豪地说，人类与癌症抗争已进入‘自由王国，已能较自主地‘与癌共舞’了。

4 小结

20世纪人类抗癌取得有史以来重大进展。但 “抗癌战争”斩尽杀绝战略明确宣告失败。目前癌症 过度医疗已成公害。癌症本质是一场生命进化过程 失控的自然产物，癌症干细胞、癌基因等的确认进一 步证明这点。癌症既是全身性疾病，又是一种可治 疗、控制、甚至治愈的慢性病。21世纪防、抗癌战略 要求必须将临床工作重点前移：重视病因及致癌因素 的戒断，改变生活方式、改造机体为治本之道；力争早 期发现，采用“诱导分化治疗”改造癌细胞令其“改邪 归正”；早期诊断，早期治疗，采用合理、适度、综合的 最小有效性治疗控制肿瘤，争取带癌长期生存，与癌 共存，把姑息治疗贯穿于始终，重视生存质量的改善， 以人为本，将“治疗患者的癌瘤”观念转变为“治疗带 癌瘤的患者”。

参考文献（略）

(收稿日期：2015-04-06)

https://mp.weixin.qq.com/s/nSu0udHobgao_EJbyekhvA