原创： 徐克成 广州复大肿瘤医院

今天癌症治疗的硬道理是患者活下来，活得有质量。首次治疗是“消灭”肿瘤，当然重要，但治疗后康复，对于延续患者生命具有极为重要意义。治疗和康复应遵循“ABC原则”，即有效（available，A）、简单（brief，B）和便宜（costless，C）。我讲的每个故事，虽然不是标准“循证”，但我遵循“真实”，一定是亲自看到、问到，都是有名有姓（除非患者不同意披露），有地点、电话、微信。必要时，可以查核。

从氢与癌症的故事讲起:癌性疲劳
走进“院长部”

三个星期前的一天，我在结束北京的一次讲学后，特地将回广州的机票推迟到晚上，让朋友载着我去看望W大姐。

这天北京天气特别好，空气清新，我查了一下：PM2.5 23 。

汽车在大院门内警卫亭停下，卫兵看了一下车号，向我们立正敬礼，说：“请进。”车开到一栋紫红色外墙的楼下，早已等候在那里的W大姐的先生迎上前来，与我们热烈握手、问候。大姐的先生曾是一位省的主要领导人，后来又在中央任职，我习惯叫他“老书记”。我指着一旁和对面的大楼，说：“这就是你们‘部长院’？”老书记说：“什么部长院？就是一个居民院呗。哦，不同点也许就是多了那个卫兵岗亭。” 说着哈哈笑起来。

上楼出了电梯，W大姐已在门口等着，见到我，一把拉住我，和老书记一起拥着我进到客厅。他们的两个孙子一齐迎上来，热情叫着“欢迎爷爷“。这是一个四房两厅套房，普通的沙发，普通的台子床铺，显得有些陈旧过时。我心里一阵感慨，说：“你们这些高级干部，生活也就是这么简单！”大姐和老书记一起笑起来，大姐说：“我们从来没有认为自己是什么大干部！过普通老百姓那样的日子，快活，踏实！”大姐当过一个大单位的领导，是厅局级干部，在我院住院时，曾给我们讲了许多“支援大西北”“建设大西北”的故事。

我们在沙发上一起坐下，老书记拿着切开的橙子送到我手上。大姐说：“知道你来北京，我们好开心。也希望听听你的意见，下一步如何治疗？”

大姐患右侧肾盂输尿管癌。她的左肾多年前曾因其它原因发生肾萎缩，功能很差，如果右肾切除，需要终身血透析。他们拒绝了肾切除手术，一年多前，在老书记陪伴下，南下到我院，接受了微创消融等治疗，保住了右肾，肿瘤也基本得到控制。但麻烦的是，大姐常感到疲劳，特别在接受一次较复杂的消融治疗后，全身软弱无力，不愿讲话，不愿活动，如她所说，举手抬腿像灌了铅一样。

“还感到疲劳吗？”我握住大姐的手，相互比比手劲，说：“现在你手臂好有力呀！”

“没有力气哪能行呀？你看，家里有两个大小伙子（指他的两个双胞胎孙子），家务事不会少，哪样不要我操心？整天忙着呢！从广州出院近两个月了，精神也就一天比一天好了。”

我很欣慰，也有些放心了，因为这次来看望前，最担心的就是她的“疲劳”。记得在医院时，为了解除她的疲劳，我们想了好多办法，包括停用有关药物、改善营养、增加热量、输注“能量药物”、心理支持、服用健脾补肾滋阴助阳类中药方剂，还口服了一种正在美国FDA申报专用于“癌性疲劳”的人参“精华”制品，但改善都不明显。

百般无奈下，我设法为她获得一部小型“氢氧气雾化机”，让她像吸氧一样吸66.6%的氢和33.4％的氢氧混合气，每天2-4小时。她回北京，也让她把机器带回去。

我问：“大姐，你仔细想一想，治疗你那个疲劳，哪种方法最有效？”

大姐笑着说，“说实话，是你推荐的那个氢。直到现在，我一直在吸，真有效果，是个好东西。”

大姐的疲劳，就是癌症患者常见又烦人的所谓“癌性疲劳”。小小的氢分子真有治疗作用吗？

什么是癌性疲劳？

任何人都会有疲劳。但癌症患者更易发生疲劳。根据美国一份对419例正接受放疗／化疗的患者进行的调查，疲劳发生率：20%难得发生，11%每月内有几天发生，14%每周至少发生一次，21%大多数时间均感疲劳，32%每天均有疲劳。78%的患者有衰弱性疲劳(图1)。

图1 419例正在接受放／化疗 癌症患者疲劳的发生率
（引自Ortho Biotech Inc）

疲劳或疲倦、疲乏，是一种主观不适感觉，心伤神扰，肢体无主，不愿从事喜爱的正常活动，工作力不从心。但一般休息后疲劳即解除。

癌性疲劳与普通疲劳不同，即使你睡了个好觉，仍觉疲乏，不管你如何下定决心打起精神，也难以对抗那种挥之不去的疲惫。疲劳对癌症患者的生活质量的影响超过恶心、抑郁和疼痛的总和。

国际疾病分类标准将癌症相关性疲劳描述为：非特异性乏力、虚弱、全身衰退、嗜睡或失眠、疲惫、精力不集中、易悲伤、易怒、肢体沉重感、行动缓慢、无力、焦虑等（图2）。

美国国家综合癌症网络指南认为: 癌性乏力是一种痛苦的、持续的、主观的疲惫感。它与人体的活动量不成比例，与癌症或癌症治疗相关，常伴有功能障碍。

图2 癌性疲劳常见症状

常规治疗

治疗癌性疲劳最好是去除疲劳的原因。这是一个简单的问题，但答案是复杂的。主要原因是，癌性疲劳是多因素引起的，不同的病人有不同原因，即使在同一病人，引起疲劳的机制也可有多种。治疗应该按照具体情况采
取不同措施（图3）。

图3 癌性疲劳的常规治疗

非药物性治疗：
认知行为疗法（CBT）：是“以问题为中心”和“以行动为导向”，包括群体治疗、减压、放松训练、心理教育。CBT是无创的，应用恰当，可在减少疲劳、疼痛和睡眠障碍方面产生持久临床效果。

锻炼：
锻炼具有积极的作用，可以降低疲劳率，丰富体能，并提高生活质量。已有研究显示锻炼能够增强IV期肺癌、结直肠癌乳腺癌、前列腺癌和淋巴瘤患者的活动能力，改善疲劳和睡眠质量。宜采用非常温和的锻炼，如步行。

休息和睡眠：
疲劳与睡眠不好有关。随机临床试验显示，接受化疗后的失眠多年的乳癌幸存者，每周给予4-5次“行为睡眠”后，疲劳可显著改善。 大多数患有癌性疲劳的人晚上睡眠都有障碍。任何能够为病人提供良好睡眠和休息的手段都有助于改善他们的疲劳。

营养：
一项对连续205例头颈部、胃食管、结肠和直肠癌患者的研究表明，正确和系统的饮食加上营养补充剂，可以优化患者的生活质量，帮助患者获得能量，消除疲劳。

补充和替代医学：
所谓补充和替代医学包括单独或组合使用植物、动物和/或矿物质药物、精神和物理疗法 。针刺和艾灸是癌性疲劳的有效辅助治疗方法。 对47名癌症疲劳患者进行了研究，他们随机接受针灸、指压和假针压疗法，结果显示针灸改善疲劳的效果最好。

其他：
静脉注射维生素C、草药疗法、芳香疗法和反射疗法、气功和瑜伽等，在某些病例可改善癌症相关性疲劳。

药理治疗

随着对癌性疲劳的认识的增加，药理治疗开始见诸报道。红细胞生成素刺激剂（ESA）和精神兴奋剂是两种最受关注的药物。

促红细胞生成素

贫血是癌性疲劳最可逆的原因之一。在贫血患者，应该努力纠正贫血原因，例如纠正缺铁、B12或叶酸缺乏、失血或溶血。 如果没有上述贫血原因或者尽管采取了纠正措施，贫血仍然存在，则可考虑应用促红细胞生成素（ESAs）和输血。红细胞生成刺激剂治疗后，血红蛋白水平会稳定增加，输血需求减少，总体生活质量得到改善。

有两种促红细胞生成素用于癌症疲劳治疗：依泊汀（阿法/贝塔）和达贝泊汀， 两种药物都可以改善疲劳程度。但这两种药对肿瘤可能有促进作用，可并发静脉血栓形成，影响生活质量。一项研究报道，促红细胞生成素治疗使死亡率增加了17％，使总体生存率降低了6％，因此主张该药物不应该常规用于减轻疲劳。

哌甲酯/哌甲酯：哌醋甲酯（MPH）

MPH是一种精神兴奋剂。最近一项系统回顾和荟萃分析研究表明，MPH对癌性疲劳，治疗持续时间越长，效果越好 。一般来说，MPH对癌性疲劳相关的抑郁和认知没有影响。 MPH的副作用有眩晕、焦虑、厌食和恶心，因此该药不应常规用于癌症疲劳患者。

莫达非尼（Modafinil）

该药是一种新型中枢神经系统兴奋剂， 用于治疗嗜睡症、阻塞性睡眠性贫血和轮班工作睡眠障碍。一项3期随机对照双盲临床试验显示，莫达非尼有助于控制严重疲劳。然而，最近发表的在成人晚期非小细胞肺癌的对照研究，未显示该药对癌性疲劳有效。

左旋肉碱（L-Carnitine）

肉碱的主要生理功能是它作为长链脂肪酸细胞内转运的载体。癌症恶病质的潜在原因是左旋肉碱的缺陷。数据显示左旋肉碱能保留肝脏脂质代谢，逆转恶病质相关性破坏。 2项随机对照研究显示左旋肉碱对癌症疲劳有治疗作用。但最近的随机对照研究显示，左旋肉碱补充剂并未改善进展性恶性肿瘤患者的疲劳。

其他药物

有人在84例癌症患者做了观察，发现地塞米松（高剂量皮质类固醇）可有效地治疗癌性疲劳，但该药副作用大，看来不能常规应用。 最近对西洋参进行了两项治疗癌性疲劳的研究，均显示改善癌症患者疲劳。我国已研究高丽参及其提取物对癌性疲劳的作用，结果有待证实。

氢气治疗

对于改善癌性疲劳，上述措施或者效果不好，或者不良反应多，患者难以耐受。有无既能产生效果，又能普遍应用，没有副作用的措施？

也许，氢气治疗符合以上要求。

氢气能否改善癌性疲劳？文献中报告不多。但从理论上讲，氢分子有可能作为消除癌性疲劳最简单而有效的手段。

第一，氢分子可对抗体内过氧化自由基

目前已认识到，过氧化自由基即活性氧的累积是引起疲劳的中心性因素。这是近年来一个了不起的研究结果。

活性氧是运动性肌肉疲劳的内源性介质。肌肉组织含有多种来源的活性氧（ROS），包括超氧化物阴离子、过氧化氢和羟基自由基。这些物质存在于整个组织中，包括肌纤维细胞器和胞质、细胞外空间和血管内，抑制肌原纤维蛋白的钙敏感性及肌力，严重时导致钙调节的丧失。

进一步研究发现，肌肉中的Na +－K +泵对活性氧很敏感。活性氧能破坏Na +－K +平衡。疲劳是肌肉活动期间Na +－K +梯度降低，兴奋性失常的后果。

癌症时，微环境中一些不良因素或治疗手段（放化疗）均可导致体内自由基大量生成。过多的自由基一旦超出体内清除能力，将破坏生物膜上多元不饱和脂肪酸，产生脂质过氧化物，引起生物膜的功能障碍，表现为膜通透性改变、细胞内外离子转运紊乱、肌纤维的兴奋-收缩偶联失常、红细胞裂解（如溶血）、线粒体功能紊乱、ATP生成减少及能量供应不足等（图4），导致组织损伤、工作能力下降，诱发疲劳。

图4 活性氧（ROS）的荧光显示 （引自网络）

针对过氧化自由基，氢分子（H2）具有以下作用——

（1）直接还原羟基自由基。在培养细胞和组织水平上，氢分子可以有效地减轻由羟基自由基（OH）诱导的组织氧化。在生物膜上， 氢分子能抑制产生脂质过氧化物的链式反应，减少了氧化标记物水平。OH可将脱氧鸟嘌呤修饰成8-OH鸟嘌呤。氢能减低8-OH鸟嘌呤的水平。

（2）直接还原过氧亚硝酸盐，调节基因表达。氢分子能清除另一种强自由基ONOO-。已知ONOO-修饰蛋白质的酪氨酸以产生硝基酪氨酸。一些研究表明，无论氢水、氢气体或氢盐水，在动物模型中都能有效地降低硝基酪氨酸。参与转录控制的许多蛋白质因子是硝基化的（-O-NO2）或亚硝基化的（-S-NO2）。-O-NO2或-S-NO2的减少可调节各种基因表达。

（3）调节基因表达，间接减少氧化应激。氢分子不仅直接减少氧化应激，而且间接通过诱导抗氧化系统（包括血红素加氧酶-1、SOD、过氧化氢酶和髓过氧化物酶。已知Nrf2通过诱导包括血红素加氧酶-1的各种基因,发挥抗氧化应激作用。血红素加氧酶-1是一种微粒体酶，将血红素降解为一氧化碳、游离铁和胆绿素，能防御细胞受氧化应激损伤。氢气可以以Nrf2依赖性方式改善过氧化损伤。

第二，氢分子可消除炎症

炎性通路激活已被认为是癌症患者持续疲劳的基础。疲劳通常在癌症治疗期间开始。化疗和手术能诱导炎症反应。在积极接受治疗的患者，炎症标志物的增加与的疲劳程度增加有关。在癌症幸存者中，尽管停止了癌症治疗，也观察到炎症标志物水平升高，并与疲劳程度之间呈现相关性。

炎症之所以诱发疲劳，主要是其能改变体内能量代谢。这些改变在急性和慢性炎症持续炎症之间不同（图5）。在急性炎症期间，免疫细胞（淋巴细胞和白细胞）需要快速获得能量即ATP，主要依赖有氧糖酵解，使得乳酸产生增加。


图5 急性（左）和慢性（右）炎症期间免疫细胞内代谢变化的示意图。在急性炎症期间，免疫细胞增加糖酵解，同时降低TCA循环以快速产生ATP。在慢性低度炎症期间，胰岛素抵抗导致葡萄糖摄取和糖酵解减少。为了补偿，身体增加了ATP产生的脂质和蛋白质代谢

ATP，三磷酸腺苷; FADH2，黄素腺嘌呤二核苷酸; NADH，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸; ROS，活性氧物种; TCA，三羧酸。
（引自Lacourt TE,et al 2018）

慢性持续性炎症会引起胰岛素抵抗增加，使葡萄糖耐量降低，导致免疫细胞对葡萄糖的摄取减少，因此从葡萄糖产生的ATP整体减少。为了维持免疫应答，作为补偿，体内脂质和蛋白质代谢增加，以产生ATP。但脂质代谢很缓慢，不能适应快速的能量需求；蛋白质过量分解又会影响蛋白质的其他功能（如促进生长刺激）。与此同时，行为能量消耗增加，以致细胞能量利用率和细胞 - 行为 - 能量消耗之间失去平衡。

慢性低度炎症引起的上述代谢异常，会影响线粒体功能，导致活性氧自由基产生增加。后者反过来加重炎症。

炎症引起的上述改变，引起和/或维持持续性疲劳。

氢分子能减少促进炎症的生物学因子的表达，发挥抗炎症作用。这些促炎症因子很多，包括NF-κB、TNF-α、白细胞介素（IL）-1β、IL-6、IL-10、IL-12、CCL2和干扰素（INF） - γ、ICAM-1、PGE2和PGE2等。韩国学者研究了富氢水对慢性疲劳小鼠模型的影响，发现与口服纯水的对照组相比，氢气组的炎症因子，血清TNF-α 、IL-6、IL-17,和肝内IL-1β 明显减低。

第三，氢分子有神经保护作用，改善睡眠

癌症患者，治疗之前、期间和之后，常有昼夜节律紊乱和睡眠障碍。这种异常也是导致癌性疲劳的因素。其机制可能有——

（1）睡眠节律破坏与炎症之间相互促进。慢性低度炎症可影响睡眠质量，破坏昼夜节律，反之，睡眠障碍又维持慢性炎症持续存在。

（2）大多数代谢过程由生物钟调节，昼夜节律或睡眠的变化可导致代谢变化，包括对胰岛素敏感性降低、线粒体氧化代谢失常、能量生成不足，以及行为能量消耗增加。

氢分子能改善睡眠，除了前述的消除慢性低度炎症，尚由于其直接的神经保护作用。胃和脑之间存在特殊联系，称为胃－脑轴。吸入的氢气激活b-肾上腺素能受体的表达，诱导胃释放血浆生长素释放肽（ghrelin），激活脑中生长激素促分泌素受体（GHSR），促进生长素产生，发挥神经保护作用，从而维持正常的昼夜节律和改善睡眠（图6）。

图6胃中氢分子H2（吸入或饮用富氢水），通过胃 - 脑连接 对神经发挥保护作用。H2气体刺激β1-肾上腺素能受体，诱导胃中生长素释放肽的产生和释放，进入血浆中，激活生长激素促分泌素受体（GHSR），促进生长激素产生

结语

癌性疲劳的有效处理，对于患者而言很重要，对临床医生来说，有很大挑战性。一方面，许多医生对疲劳及其影响认识不足，常忽视其对患者生活质量的影响；另一方面，患者可能认为疲劳是不可避免的副作用，担心处理疲劳会影响对癌症本身的治疗。

对任何一位癌症患者，都应对癌性疲劳进行下列四个阶段的评估和干预，即筛查、初步评估、干预和再评估。筛查通过特殊的定量或半定量评估工具完成；诊断应除外可逆性可治疗因素，如疼痛、甲状腺功能减退症、更年期疾病、情绪困扰、电解质或代谢紊乱、器官功能障碍，如心力衰竭、肌病或肺纤维化；评估主要根据患者的病史和体格检查以及接受的癌症治疗。之后，为患者制定疲劳治疗或干预计划。中度或重度疲劳的患者可能需要接受药物和非药物干预，而对不影响生活质量的轻微疲劳，一般非药物干预即可。

癌性疲劳与体内过氧化自由基聚集和慢性持续性炎症有关。昼夜节律紊乱和睡眠障碍可由上述两种因素引起，反过来又可加重氧化应激和炎症，三者之间存在相互促进的关系，形成恶性循环（图7）。

氢分子具有抗氧化、抗炎症和神经保护作用，是最安全的天然的物质，价格便宜，使用又极为方便。因此， 对于常见的十分困扰的癌性疲劳，这种十分简单的小分子，显然是一种值得推介的治疗手段。


图7 慢性低度炎症－氧化应激－昼夜节律和睡眠障碍三者之间相互作用。氢分子抑制炎症和活性氧自由基，保护脑功能，从而改善癌性疲劳

参考文献
1,MohandasH1, et al. Cancer-related fatigue treatment:An overview. J Cancer ResTher 2017;13:916

2,Kang KM, et al.Effects of drinking hydrogen-rich water on thequality of life of patients treated with radiotherapy for liver tumors. Med GasRes. 2011; 1: 11.

3,Tomlinson D.Pharmacologicinterventions for fatigue in cancer and transplantation: a meta-analysis.CurrOncol. 2018;25(2): e152–e167.

4,Lacourt TE,et al.TheHigh Costs of Low-Grade Inflammation: Persistent fatigue as a consequence of reduced cellular-energy availabilityand non-adaptive energy Expenditure.Front Behav Neurosci. 2018 ;12:78.

5,Ara J, et al Hydrogen water drinking exerts antifatigueeffects in chronic forced swimming mice via antioxidative and anti-inflammatoryactivities. Biomed ResInt.
2018:2571269.

2018年6月16日星期六 完稿于广州东策港小居
林海燕协助绘图，特此致谢

徐克成教授、主任医师、博士生导师，现任暨南大学附属复大肿瘤医院荣誉总院长、国内著名消化病专家和肿瘤治疗专家。

他早年从事消化病、肿瘤肝癌和胰腺癌临床和研究，主编中国最早的消化病专著《消化病现代治疗》和中国第一本胰腺病专著《临床胰腺病学》。近年，潜心研究以冷冻消融为主的肿瘤微创治疗和以免疫、中西医结合为中心的肿瘤康复治疗，主编专著9本，其中主编中国第一本《肿瘤冷冻治疗学》和中国第一本《肿瘤消融新技术：不可逆性电穿孔》，发表论文500余篇，其中涉及肿瘤消融和免疫治疗的SCI论文100余篇。

他为国际冷冻治疗学会（ISC）名誉主席，亚洲冷冻治疗学会法人和名誉主席。
他还是中国卫生系统最高荣誉“白求恩奖章”获得者，获中宣部颁发“时代楷模”称号。

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