Moir和Tanzi博士心里有个大大的疑问：难道十恶不赦的「杀人凶手」β淀粉样蛋白，大量聚集都只是为了保护我们？

原标题 | 造化弄人！被称为阿尔兹海默氏病元凶的β淀粉样蛋白竟有可能是大脑的抗菌斗士｜科学大发现

如果某天你突然发现，那个你以为一直要致你于死地的人其实是在保护你，你会怎么想？就像《哈利波特》第一集里斯内普教授在魁地奇比赛中为哈利波特念咒语的情景一样。

现在看来，阿尔兹海默氏病领域极有可能上演这一幕。

1906年，德国医生Alois Alzheimer在一个因痴呆症死亡的女性大脑中发现了异样，她的大脑组织中布满斑块并纠结在一起。[1]从此，这个疾病就以这个科学家的名字命名了，它就是鼎鼎大名的阿尔兹海默氏病。

直到1960年代，英国科学家Martin Roth才发现痴呆程度与斑块和神经纠结程度有关。1984年，科学家在阿尔兹海默病患者大脑中发现了β淀粉样蛋白，随后，学界在β淀粉样蛋白和阿尔兹海默病之间建立了联系。1988年，在英国求学的Claude Wischik从阿尔兹海默症患者大脑的斑块中分离出Tau蛋白，首次证明Tau蛋白可能是导致痴呆的原因。[2]

左：正常大脑，中：轻度认知障碍患者大脑，右：阿尔兹海默症患者大脑

然而，近30年来，主流学界一直坚持认为，「聚集在大脑内部的β淀粉样蛋白是导致阿尔兹海默症的元凶」。他们的结论主要来自于以下三个现象[3]：

①β淀粉样蛋白代谢相关基因突变引起β淀粉样蛋白过度产生，导致家族性阿尔兹海默症的发生；

②β淀粉样蛋白基因位于21号染色体，21三体综合征因为多出一个β淀粉样蛋白基因拷贝，最终导致阿尔兹海默症样病理改变和认知损害；

③β淀粉样蛋白基因上一个位点的突变，可明显减少β淀粉样蛋白产量，并阿尔兹海默症发生风险下降相关。

以上种种，让「β淀粉样蛋白假说」成为这个点关注对象。

基于这一假设，各大制药巨头投入了数十亿美元，企图研发出治疗阿尔兹海默症的药物。然而，据Adis R&D统计（如下图所示），仅在1998到2015年之间，各大药企共推出了123种治疗阿尔兹海默症的药物[4]，仅有三种药物加一种联合治疗方案先后获得FDA的上市批准。然而，无一例外，这123种药物没有一种能够治愈阿尔兹海默症，甚至连延缓疾病进程都做不到。

尽管华尔街表示，他们对「β淀粉样蛋白假说」非常有信心。但是学术界已经有一批人对这种「毒蛋白堆积假说」起了疑心。毕竟对于β淀粉样蛋白到底是干啥的，科学家还知之甚少。哈佛大学麻省总医院的Rudolph E.Tanzi博士和Robert D.Moir博士就是其中两位科学家。

虽然主流的学界认为β淀粉样蛋白是「代谢垃圾」，在大脑中没有任何存在的价值；但是Moir和Tanzi博士也看到，β淀粉样蛋白大约从4亿年前开始就已存在，并且60%的脊椎动物身上都有它的痕迹，包括鱼类，爬行类和鸟类。而且，它还涉及对环境胁迫的响应，以及机体炎症的激活。他们隐隐感觉，β淀粉样蛋白与先天免疫系统中的关键抗感染蛋白“抗菌肽”（身体的第一道也是最古老的一道防线）十分相似。

于是他们在这个方向上倾注了大量的心血。2010年，Moir和Tanzi博士惊奇地发现β淀粉样蛋白可以抑制8种临床常见病原菌的生长，而且它的抑菌效果与人体抗菌肽LL-37相当，甚至在一些病原菌上效果还远远好于LL-37。Moir表示，β淀粉样蛋白的这个杀菌效果与青霉素相当。[5]

这个时候Moir和Tanzi博士心里有个大大的疑问：难道十恶不赦的「杀人凶手」大量聚集都只是为了保护我们？

接下来，他们又开启了长达5年的研究。终于在2016年进一步证明，β淀粉样蛋白确实是一种抗菌肽，它可以有效防止线虫、小鼠和人类神经元组织感染真菌和细菌。这项工作还发现，当他们从小鼠的大脑中取出斑块，仔细一看，这些斑块的中央都有一个微生物。这让奇点糕想起来「珍珠」的形成过程。去年，他们的这项重要研究成果刊登在著名期刊《科学转化医学》上。[6]

实际上，在历史上很长一段时间内，科学家都认为由于血脑屏障等结构的存在，大脑是无菌的。Tanzi博士在接受福布斯采访时表示，「我们现在知道大脑不是无菌的，那里有细菌、病毒和真菌，还有更大的寄生虫，例如科学家甚至在大脑中发现了线虫。因为随着年龄的增长，我们的血脑屏障开始崩坏，微生物开始入侵。」

当微生物入侵后，β淀粉样蛋白马上被激活了。它立刻奋起反击，努力阻止「敌军」靠近大脑细胞。β淀粉样蛋白先将入侵者粘成一个球，再形成纤维组成一个网。纤维网形成一个斑块埋葬了这些微生物，如此一来它们无法靠近并感染脑细胞。

小鼠大脑切片中β淀粉样蛋白对细菌感染的反应，图片来源于Mior博士

在Moir和Tanzi博士看来，聚集的β淀粉样蛋白斑块虽然最终导致了炎症，和神经细胞的死亡，不过它们真的是无心之举，也是没办法的办法。因为几十年来，那些能降低大脑β淀粉样蛋白含量的药物都没能缓解阿尔兹海默氏病。另外，他们在2016年的研究中发现，小鼠大脑在感染沙门氏菌的48小时后，会形成β淀粉样蛋白斑块，重要的是这类小鼠比那些没有形成β淀粉样蛋白斑块的小鼠活的更长。

在这些研究的基础上，Moir和Tanzi博士大胆的提出了他们对阿尔兹海默氏病领和β淀粉样蛋白的理解。他们认为，由病毒、细菌和真菌诱导产生的β淀粉样蛋白是大脑感染后的免疫应激反应，β淀粉样蛋白在大脑的细胞组织中是一个「救世主」，而非「杀戮者」。它将入侵大脑的病毒、细菌和真菌包裹，并将有害的病原体聚集成块儿，防止它们感染伤害大脑。[7]

根据Moir和Tanzi博士的这个假设，研究人员需要搞清楚究竟是哪些病原物的入侵，导致大脑产生了β淀粉样蛋白这种抗菌肽。如果我们能找到这种病原物，然后针对性的杀灭这种病原物，就有可能治愈阿尔兹海默氏病。这完全给阿尔兹海默氏病的研究打开了一个全新的方向。

目前，Cure Alzheimer’s Fund和Good Ventures Foundation这两个机构正在全力支持Moir和Tanzi博士团队的研究工作。在这两个机构的大力支持下，Moir和Tanzi博士正在开展一项野心勃勃的「脑微生物组计划」。这项研究计划将有可能为大家解开β淀粉样蛋白之谜。

参考资料：
[1]H.-J.MöllerM.B.Graeber.1998.The case described by Alois Alzheimer in 1911.European Archives of Psychiatry and Clinical Neurosciences(1998)248:111.
[2]Wischik CM，Novak M，Edwards PC，Klug A，Tichelaar W，Crowther RA.1988.Structural characterization of the core of the paired helical filament of Alzheimer disease.Proceedings of the National Academy of Sciences 85：4884-8
[3]Masters CL，Bateman R，Blennow K，Rowe CC，Sperling RA，Cummings JL.2015.Alzheimer’s disease.Nature Reviews Disease Primers：15056
[4]Movement AsI.2015.Researching Alzheimer’s Medicines：Setbacks and Stepping Stones Summer 2015.PhMRA
[5]Soscia,S.J.,Kirby,J.E.,Washicosky,K.J.,Tucker,S.M.,Ingelsson,M.,Hyman,B.,...&Moir,R.D.(2010).The Alzheimer's disease-associated amyloidβ-protein is an antimicrobial peptide.PloS one,5(3),e9505.
[6]Kumar,D.K.V.,Choi,S.H.,Washicosky,K.J.,Eimer,W.A.,Tucker,S.,Ghofrani,J.,...&Moir,R.D.(2016).Amyloid-βpeptide protects against microbial infection in mouse and worm models of Alzheimer’s disease.Science translational medicine,8(340),340ra72-340ra72.
[7]Jefferson,R.S.2017.Mapping The Brain's Microbiome:Can Studying Germs In The Brain Lead To A Cure For Alzheimer's?

https://mp.weixin.qq.com/s/A9ge3lF-LdgGSZtBWqkKTA